Na začátku partie se vylosuje jeden veřejný cíl, který je pro všechny hráče společný. Následně si hráči vylosují postavu, dva soukromé cíle, a startovní výbavu. První soukromý úkol se vždy vztahuje k cíli veřejné mise – že musí, nebo naopak nesmí být splněna. Druhý soukromý úkol už je zajímavější – může obsahovat prakticky cokoliv, např. podmínku typu „hráč 3 nesmí přežít“.

V každém kole, kterých může být až 14, hráči postupně hrají své akce pomocí karet. Na začátku každého kola si hráči doberou do pěti karet. Každá karta má na sobě určité akce, které pokrývají téměř vše, co by vás mohlo napadnout – od možnosti opravovat/rozbíjet místnosti, přes zakládání/hašení požárů až po páchání drobných válečných zločinů, či vylepšené střelby. Alternativně mohou hráči tyto karty použít k zahrání univerzálních akcí, které má každá postava vypsané na své herní desce. Ve svém tahu může každý hráč odehrát až dvě akce, a poté následuje tah spoluhráče. Hráči se střídají v tazích tak dlouho, dokud již nikdo nemůže, či nechce hrát. Poté se uzavře akční část kola a otěže přebírá hra samotná: vylosuje se náhodná událost, která se ihned vyhodnotí, vyřeší se pohyb vetřelců, apod. Nakonec si hráči opět doberou do pěti karet, posune se začínající hráč a počítadlo kol, a hra pokračuje. 

Ve hře po sobě na(ne)štěstí nemůžete střílet napřímo (abyste splnili úkol, že někdo nesmí přežít), ale od čeho jsou drobné sabotáže a nedodržené sliby, že? Je nutné podotknout, že se navzájem velkou část hry potřebujete, abyste měli vůbec šanci přežít. Ale když dojde na lámání chleba, přicházejí dýky (nebo spíš kulky) do zad.

Ve srovnání s předchozími díly je jádro hry vlastně pořád stejné, ačkoliv se jednotlivé systémy dočkaly výrazných změn. Princip fungování zbraní, munice a vše spojené s bojem byl předělán od základů. Hra je tak lépe uzpůsobená tomu, že na herní desce budou skutečně hordy nepřátel, a dává hráčům plejádu možností, jak se s nimi vypořádat a poslat je zpátky tam, kam patří. Jeden vetřelec totiž většinou nepředstavuje větší problém, čtyři vetřelci už ale zavání průšvihem, a setkání s královnou už pro změnu zavání prací pro vašeho hrobníka. Inventář (a hlavně předměty) byly také změněny v zájmu designu hry. Příjemným dodatkem je tzv. opasek, na kterém máte buď munici, kyslík, granáty nebo lékárničky, jedná se o příjemný přídavek. Oproti předchozím titulům ale zamrzí absence vyrábění předmětů a evoluce nepřátel. Kyslík je zde novou mechanikou, kterou je třeba si pohlídat, jinak skončíte jako třetí kamarád z úvodního odstavce.

Nejpůsobivější změnou je pravděpodobně průzkum – mapa se dynamicky staví včetně chodeb (slouží jako propojky mezi místnostmi). Při vstupu do každé místnosti se táhne kartička průzkumu, která určí, jakou místnost jste nalezli, jestli má nějaká specifika (rozbitá, hořící…), a případně zda se stane něco dalšího, a hlavně kudy vedou chodby dál. I s nevhodně umístěnými chodbami ale mohou hráči operovat – kupříkladu pokud naleznou „drilling room“, mohou přes robota (který je také novou mechanikou hry)  tvořit chodby do již existujících místností.

Náhoda v této hře stále hraje velkou roli. Ovlivňuje téměř vše – jestli daného protivníka zabijete, jakou najdete místnost, co se stane za událost (stále jsou milosrdné asi jako gilotina), a co se stane při útoku vetřelce. Nutno ale říci, že po cca druhé až třetí hře si uvědomíte, že i s touto náhodou se dá pracovat, a lze poměrně úspěšně zmírňovat její důsledky a dopady. Samozřejmě, jako u většiny her této povahy, bude vaše první hra pravděpodobně brutální a budete se nejspíše cítit jako srnka v noci, kterou pronásleduje 6 lovců s termovizemi a s odstřelovacími puškami.

Nicméně je nutné podotknout, že hra je obecně náročná a někdy dokáže být i poněkud nefér, ale zároveň dává hráči opravdu mnoho možností (s troškou plánování), jak s danými situacemi naložit. Bohužel se někdy holt přepočítáte, a když se přepočítáte fakt hodně, tak z vás zbyde jen mastný flek.

Mínusem celé hry je tak trochu prvotní důvod prozkoumávat mapu. Víte, že máte prolézt tuto zdánlivě opuštěnou (haha) základnu a splnit tam úkol. A když najdete to, co hledáte rychle, proč byste lezli do dalších místností, kde na vás může cokoliv vybafnout? Zatímco v prvním díle Nemesis jste museli zkontrolovat motory, zjistit, zda raketa míří k Zemi, a dostat se do evakuační kapsle, v Retaliation existují tři způsoby úniku.  Prvním způsobem je únikový raketoplán, u kterého je nutné zkontrolovat, zda není zapnutá protivzdušná obrana (obdoba motorů v jedničce). Druhou možností je hibernace, kterou je nutné aktivovat v jiné místnosti. Pokud je ale zapnuta autodestrukce a vy hibernujete, už se neprobudíte (a nevyhrajete). Třetí možností (pouze pro jednoho hráče) je pak únik raketou, ale pro tuto možnost musí hráč najít její místnost na mapě. Obecně není tak těžké utéct ze základny, ale za to je pořád náročné přežít. Celou hru tak budete balancovat mezi „to je jen pár vetřelců, naprostá pohoda“ a „Všichni jsou mrtví, Dejve“ … až na to, že to říká telepaticky jeden vetřelec jinému vetřelci jménem „Dejv“ zatímco požírají vaše zbytky.

Pravidla hry jsou intuitivní a pokud jste hráli předchozí díly Nemesis, budete se cítit jako doma. Pouze si dostudujete nové mechaniky a překopané systémy, jako je již zmíněný boj. Jádro hry – každý hráč si lízne pět karet na začátku kola, může hrát dvě akce, pak jde další – zůstalo stejné. Stále se jedná o semi-kooperativní zážitek, kde se dají očekávat zrady a drobné sabotáže mezi hráči. Koneckonců pokud váš úkol zní, že váš kolega nesmí přežít, proč ho nezavřít v místnosti s královnou? Velkým plusem je fakt, že drtivá většina pravidel a interakcí jsou pokryty na herních komponentách, většinou na kartičkách skrz text, piktogramy či kombinaci obojího.